“Điều Cơ Bản 4” theo chân Sherlock Holmes, một cựu cố vấn Scotland Yard đang hồi phục sau nghiện ngập, khi anh hợp tác với Sở Cảnh sát Thành phố New York để phá án. Mặc dù xung đột thường nảy sinh giữa Holmes và Đại úy Gregson do tính cách thiếu kiên nhẫn của anh, họ vẫn duy trì sự tôn trọng lẫn nhau. Holmes thường được trợ giúp bởi Tiến sĩ Joan Watson, người ban đầu là người bạn đồng hành tỉnh táo của anh. Sau đó, cô trở thành học trò và cộng sự chuyên môn của anh, hỗ trợ Holmes trong các cuộc điều tra phức tạp của anh. Bộ truyện cũng khám phá mối quan hệ đầy sóng gió của Holmes với kẻ thủ truyền kiếp Jamie Moriarty, đồng thời giới thiệu các nhân vật phụ ấn tượng như Thám tử Marcus Bell, Mycroft Holmes (anh trai của Sherlock) và Morland Holmes (cha của Sherlock).