“Ẫm Mã Giang Hồ” xoay quanh cuộc đời của Thường Quảng Nguyên, một cao thủ võ lâm Trung Nguyên. Sau khi thất bại trong nhiệm vụ tìm kiếm kinh sách Gia Lan Kinh Chú, Nguyên gặp gỡ và yêu Sa Phi Lợi, con gái của một quốc sư. Họ cùng trốn khỏi Trung Nguyên và kết hôn, nhưng vì hận thù, Lợi rời xa Nguyên khi đang mang thai. Nhiều năm sau, Nguyên luyện thành võ công cao cường, nhưng Lợi vẫn nuôi hận và thách đấu Nguyên. Lợi lợi dụng tình yêu của Nguyên dành cho đệ tử Trương Đình Khiêm để đưa ra lời thách thức: nếu Khiêm thất hứa, Nguyên sẽ phải tự phế bỏ võ công. Trong khi đó, Đồ Sâm, thiếu bảo chủ của Hàng Long Bảo, thực chất là con trai của Lợi và Nguyên, đang gây ra nhiều tội ác.